La atrofia vulva-vaginal (AVV) es una de las consecuencias comunes de la deficiencia de estrógenos, especialmente después de la menopausia.Varios estudios han evaluado los efectos del ácido hialurónico (HA) sobre los síntomas físicos y sexuales asociados con la AVV y han obtenido resultados prometedores.Sin embargo, la mayoría de estos estudios se han centrado en la evaluación subjetiva de la respuesta sintomática a las formulaciones tópicas.Sin embargo, el AH es una molécula endógena, y es lógico que funcione mejor si se inyecta en el epitelio superficial.Desirial® es el primer ácido hialurónico reticulado administrado mediante inyección en la mucosa vaginal.El propósito de este estudio fue investigar el impacto de múltiples inyecciones intramucosas intravaginales de ácido hialurónico reticulado específico (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) en varios resultados clínicos centrales e informados por pacientes.
Estudio piloto de dos centros de cohortes.Los resultados seleccionados incluyeron cambios en el grosor de la mucosa vaginal, biomarcadores de formación de colágeno, flora vaginal, pH vaginal, índice de salud vaginal, síntomas de atrofia vulvovaginal y función sexual 8 semanas después de la inyección de Desirial®.También se utilizó la escala de impresión general de mejora del paciente (PGI-I) para evaluar la satisfacción del paciente.
Se reclutaron un total de 20 participantes del 19/06/2017 al 05/07/2018.Al final del estudio, no hubo diferencias en la mediana del grosor total de la mucosa vaginal ni en la fluorescencia del procolágeno I, III o Ki67.Sin embargo, la expresión de los genes COL1A1 y COL3A1 aumentó de forma estadísticamente significativa (p = 0,0002 y p = 0,0010, respectivamente).La dispareunia, la sequedad vaginal, la picazón genital y las abrasiones vaginales notificadas también se redujeron significativamente, y todas las dimensiones del índice de función sexual femenina mejoraron significativamente.Con base en PGI-I, 19 pacientes (95 %) informaron diversos grados de mejoría, de los cuales 4 (20 %) se sintieron levemente mejor;7 (35%) fue mejor y 8 (40%) fue mejor.
La inyección intravaginal multipunto de Desirial® (un HA reticulado) se asoció significativamente con la expresión de CoL1A1 y CoL3A1, lo que indica que se estimuló la formación de colágeno.Además, los síntomas de VVA se redujeron significativamente y la satisfacción del paciente y las puntuaciones de función sexual mejoraron significativamente.Sin embargo, el grosor total de la mucosa vaginal no cambió significativamente.
La atrofia vulva-vaginal (AVV) es una de las consecuencias comunes de la deficiencia de estrógenos, especialmente después de la menopausia [1,2,3,4].Varios síndromes clínicos se asocian con AVV, que incluyen sequedad, irritación, picazón, dispareunia e infecciones recurrentes del tracto urinario, que pueden tener un impacto negativo significativo en la calidad de vida de las mujeres [5].Sin embargo, el inicio de estos síntomas puede ser sutil y gradual, y comenzar a manifestarse después de que otros síntomas de la menopausia disminuyen.Según los informes, hasta el 55 %, el 41 % y el 15 % de las mujeres posmenopáusicas sufren sequedad vaginal, dispareunia e infecciones repetidas del tracto urinario, respectivamente [6,7,8,9].Sin embargo, algunas personas creen que la prevalencia real de estos problemas es mayor, pero la mayoría de las mujeres no buscan ayuda médica debido a los síntomas [6].
El contenido principal del manejo de VVA es el tratamiento sintomático, que incluye cambios en el estilo de vida, programas de tratamiento no hormonales (como lubricantes o humectantes vaginales y tratamiento con láser) y hormonales.Los lubricantes vaginales se utilizan principalmente para aliviar la sequedad vaginal durante las relaciones sexuales, por lo que no pueden brindar una solución efectiva a la cronicidad y complejidad de los síntomas de AVV.Por el contrario, se informa que el humectante vaginal es una especie de producto "bioadhesivo" que puede promover la retención de agua, y el uso regular puede mejorar la irritación vaginal y la dispareunia [10].Sin embargo, esto no tiene nada que ver con la mejora del índice general de madurez del epitelio vaginal [11].En los últimos años, ha habido múltiples afirmaciones sobre el uso de radiofrecuencia y láser para tratar los síntomas de la menopausia vaginal [12,13,14,15].Sin embargo, la FDA ha emitido advertencias a los pacientes, enfatizando que el uso de dichos procedimientos puede provocar eventos adversos graves y aún no ha determinado la seguridad y eficacia de los dispositivos basados en energía en el tratamiento de estas enfermedades [16].La evidencia de un metanálisis de varios estudios aleatorizados respalda la eficacia de la terapia hormonal tópica y sistémica para aliviar los síntomas relacionados con la AVV [17,18,19].Sin embargo, un número limitado de estudios ha evaluado los efectos sostenidos de dichos tratamientos después de 6 meses de tratamiento.Además, sus contraindicaciones y elección personal son factores limitantes para el uso generalizado y a largo plazo de estas opciones de tratamiento.Por lo tanto, todavía existe la necesidad de una solución segura y eficaz para controlar los síntomas relacionados con VVA.
El ácido hialurónico (HA) es una molécula clave de la matriz extracelular, que existe en varios tejidos, incluida la mucosa vaginal.Es un polisacárido de la familia de los glicosaminoglicanos, que desempeña un papel importante en el mantenimiento del equilibrio hídrico y la regulación de la inflamación, la respuesta inmunitaria, la formación de cicatrices y la angiogénesis [20, 21].Las preparaciones sintéticas de HA se proporcionan en forma de geles tópicos y tienen el estatus de "dispositivos médicos".Varios estudios han evaluado el impacto de la AH sobre los síntomas físicos y sexuales asociados con la AVV y han logrado resultados prometedores [22,23,24,25].Sin embargo, la mayoría de estos estudios se han centrado en la evaluación subjetiva de la respuesta sintomática a las formulaciones tópicas.Sin embargo, el AH es una molécula endógena, y es lógico que funcione mejor si se inyecta en el epitelio superficial.Desirial® es el primer ácido hialurónico reticulado administrado mediante inyección en la mucosa vaginal.
El propósito de este estudio piloto prospectivo de doble centro es explorar el impacto de las inyecciones intramucosas intravaginales multipunto de ácido hialurónico reticulado específico (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) en los resultados principales de varios informes clínicos y de pacientes, y evaluar la viabilidad de la evaluación evaluación Sexo estos resultados.Los resultados integrales seleccionados para este estudio incluyeron cambios en el grosor de la mucosa vaginal, biomarcadores de regeneración de tejidos, flora vaginal, pH vaginal e índice de salud vaginal 8 semanas después de la inyección de Desirial®.Medimos los resultados informados por varios pacientes, incluidos los cambios en la función sexual y la tasa de informes de síntomas relacionados con VVA en el mismo momento.Al final del estudio, se utilizó la escala de impresión general de mejora del paciente (PGI-I) para evaluar la satisfacción del paciente.
La población de estudio estuvo conformada por mujeres posmenopáusicas (2 a 10 años después de la menopausia) que fueron remitidas a una clínica de menopausia con síntomas de malestar vaginal y/o dispareunia secundaria a sequedad vaginal.Las mujeres deben tener ≥ 18 años y < 70 años y tener un IMC < 35.Los participantes provenían de una de las 2 unidades participantes (Centre Hospitalier Régional Universitaire, Nîmes (CHRU), Francia y Centro Médico Karis (KMC), Perpignan, Francia).Las mujeres se consideran elegibles si forman parte de un plan de seguro de salud o se benefician de un plan de seguro de salud y saben que pueden participar en el período de seguimiento planificado de 8 semanas.Las mujeres que participaban en otros estudios en ese momento no eran elegibles para ser reclutadas.Prolapso apical de órganos pélvicos ≥ en estadio 2, incontinencia urinaria de esfuerzo, vaginismo, infección vulvovaginal o del tracto urinario, lesiones genitales hemorrágicas o neoplásicas, tumores dependientes de hormonas, sangrado genital de etiología desconocida, porfiria recurrente, epilepsia no controlada, trastornos de la conducción cardíaca, angina de pecho recurrente Se consideraron criterios de exclusión la fiebre reumática, la cirugía vulvovaginal o uroginecológica previa, los trastornos hemostáticos y la tendencia a formar cicatrices hipertróficas.Las mujeres que toman medicamentos antihipertensivos, antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, anticoagulantes, antidepresivos mayores o aspirina, y anestésicos locales conocidos relacionados con HA, manitol, betadina, lidocaína, amida o Las mujeres que son alérgicas a cualquiera de los excipientes de este medicamento son considerados no elegibles para este estudio.
Al inicio del estudio, se pidió a las mujeres que completaran el Índice de función sexual femenina (FSFI) [26] y usaran la escala analógica visual (VAS) de 0 a 10 para recopilar información relacionada con los síntomas de AV (dispareunia, sequedad vaginal, abrasiones vaginales y picazón genital). ) información.La evaluación previa a la intervención incluyó el control del pH vaginal, utilizando el índice de salud vaginal de Bachmann (VHI) [27] para la evaluación clínica de la vagina, una prueba de Papanicolaou para evaluar la flora vaginal y una biopsia de la mucosa vaginal.Mida el pH vaginal cerca del lugar previsto para la inyección y en el fórnix vaginal.Para la flora vaginal, la puntuación de Nugent [28, 29] proporciona una herramienta para cuantificar el ecosistema vaginal, donde 0-3, 4-6 y 7-10 puntos representan flora normal, flora intermedia y vaginosis, respectivamente.Todas las evaluaciones de la flora vaginal se realizan en el Departamento de Bacteriología de la CHRU en Nimes.Utilice procedimientos estandarizados para la biopsia de la mucosa vaginal.Realice una biopsia con sacabocados de 6-8 mm del área del sitio de inyección planificado.De acuerdo al grosor de la capa basal, la capa media y la capa superficial, se evaluó histológicamente la biopsia mucosa.La biopsia también se usa para medir el ARNm de COL1A1 y COL3A1, usando RT-PCR y procolágeno I y III inmunofluorescencia de tejido como sustituto de la expresión de colágeno, y la fluorescencia del marcador de proliferación Ki67 como sustituto de la actividad mitótica de la mucosa.Las pruebas genéticas las lleva a cabo el laboratorio BioAlternatives, 1bis rue des Plantes, 86160 GENCAY, Francia (el acuerdo está disponible previa solicitud).
Una vez que se completan las muestras y las mediciones de referencia, uno de los 2 expertos capacitados inyecta el AH reticulado (Desirial®) de acuerdo con el protocolo estándar.Desirial® [NaHa (hialuronato de sodio) reticulado IPN-Like 19 mg/g + manitol (antioxidante)] es un gel de HA inyectable de origen no animal, de uso único y envasado en Jeringa preenvasada (2 × 1 ml ).Es un dispositivo médico de Clase III (CE 0499), utilizado para inyección intramucosa en mujeres, utilizado para la bioestimulación y rehidratación de la superficie mucosa del área genital (Laboratoires Vivacy, 252 rue Douglas Engelbart-Archamps Technopole, 74160 Archamps, Francia).Aproximadamente 10 inyecciones, cada una de 70-100 µl (0,5-1 ml en total), se realizan en 3-4 líneas horizontales en el área triangular de la pared vaginal posterior, cuya base está al nivel de la vagina posterior. pared, y el ápice a 2 cm por encima (figura 1).
La evaluación de fin de estudio está programada para 8 semanas después de la inscripción.Los parámetros de evaluación para las mujeres son los mismos que los de referencia.Además, también se requiere que los pacientes completen la Escala de satisfacción de la impresión de mejora general (PGI-I) [30].
En vista de la falta de datos previos y la naturaleza piloto de la investigación, es imposible realizar un cálculo previo formal del tamaño de la muestra.Por lo tanto, se seleccionó un tamaño de muestra conveniente de un total de 20 pacientes en función de las capacidades de las dos unidades participantes y fue suficiente para obtener una estimación razonable de los criterios de resultado propuestos.El análisis estadístico se realizó utilizando el software SAS (9.4; SAS Inc., Cary NC), y el nivel de significancia se fijó en 5%.Se utilizó la prueba de rango con signo de Wilcoxon para variables continuas y la prueba de McNemar para variables categóricas para probar los cambios a las 8 semanas.
La investigación fue aprobada por el Comité d'ethique du CHU Carémeau de Nimes (ID-RCB: 2016-A00124-47, código de protocolo: LOCAL/2016/PM-001).Todos los participantes del estudio firmaron un formulario de consentimiento escrito válido.Por 2 visitas de estudio y 2 biopsias, los pacientes pueden recibir una compensación de hasta 200 euros.
Se reclutó un total de 20 participantes del 19/06/2017 al 05/07/2018 (8 pacientes de CHRU y 12 pacientes de KMC).No existe ningún acuerdo que viole criterios de inclusión/exclusión a priori.Todos los procedimientos de inyección fueron seguros y sólidos y se completaron en 20 minutos.Las características demográficas y basales de las participantes del estudio se muestran en la Tabla 1. Al inicio, 12 de 20 mujeres (60%) utilizaron el tratamiento para sus síntomas (6 hormonales y 6 no hormonales), mientras que en la semana 8 solo 2 pacientes (10%) seguían siendo tratados así (p = 0,002).
Los resultados de los informes clínicos y de pacientes se muestran en la Tabla 2 y la Tabla 3. Una paciente rechazó la biopsia vaginal W8;la otra paciente rechazó la biopsia vaginal W8.Por lo tanto, 19/20 participantes pueden obtener datos de análisis histológicos y genéticos completos.En comparación con D0, no hubo diferencia en la mediana del grosor total de la mucosa vaginal en la semana 8. Sin embargo, la mediana del grosor de la capa basal aumentó de 70,28 a 83,25 micras, pero este aumento no fue estadísticamente significativo (p = 0,8596).No hubo diferencia estadística en la fluorescencia del procolágeno I, III o Ki67 antes y después del tratamiento.Sin embargo, la expresión de los genes COL1A1 y COL3A1 aumentó de forma estadísticamente significativa (p = 0,0002 y p = 0,0010, respectivamente).No hubo un cambio estadísticamente significativo, pero ayudó a mejorar la tendencia de la flora vaginal después de la inyección de Desirial® (n = 11, p = 0,1250).De igual forma, cerca del sitio de inyección (n = 17) y del fórnix vaginal (n = 19), el valor del pH vaginal también tendió a disminuir, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = p = 0,0574 y 0,0955) (Tabla 2) .
Todos los participantes del estudio tienen acceso a los resultados informados por los pacientes.De acuerdo con PGI-I, un participante (5 %) no informó cambios después de la inyección, mientras que los 19 pacientes restantes (95 %) informaron diversos grados de mejora, de los cuales 4 (20 %) se sintieron ligeramente mejor;7 (35 %) es mejor, 8 (40 %) es mejor.Las puntuaciones totales informadas de dispareunia, sequedad vaginal, picazón genital, abrasiones vaginales y FSFI, así como sus dimensiones de deseo, lubricación, satisfacción y dolor también se redujeron significativamente (Tabla 3).
La hipótesis que respalda este estudio es que múltiples inyecciones de Desirial® en la pared posterior de la vagina espesarán la mucosa vaginal, disminuirán el pH vaginal, mejorarán la flora vaginal, inducirán la formación de colágeno y mejorarán los síntomas de VA.Pudimos demostrar que todos los pacientes informaron mejoras significativas, incluida la dispareunia, la sequedad vaginal, las abrasiones vaginales y la picazón genital.VHI y FSFI también han mejorado significativamente, y la cantidad de mujeres que necesitan terapias alternativas para controlar sus síntomas también se ha reducido significativamente.Relacionado, es factible recopilar información sobre todos los resultados determinados al inicio y poder proporcionar intervenciones para todos los participantes del estudio.Además, el 75% de los participantes del estudio informaron que sus síntomas mejoraron o fueron mucho mejores al final del estudio.
Sin embargo, a pesar del ligero aumento en el grosor medio de la capa basal, no pudimos comprobar un efecto significativo sobre el grosor total de la mucosa vaginal.Aunque nuestro estudio no pudo evaluar la efectividad de Desirial® para mejorar el grosor de la mucosa vaginal, creemos que los resultados son relevantes porque la expresión de los marcadores CoL1A1 y CoL3A1 aumentó de manera estadísticamente significativa en W8 en comparación con D0.Significa estimulación del colágeno.Sin embargo, hay algunas cuestiones a considerar antes de considerar su uso en futuras investigaciones.En primer lugar, ¿el período de seguimiento de 8 semanas es demasiado corto para demostrar una mejora en el grosor total de la mucosa?Si el tiempo de seguimiento es mayor, los cambios identificados en la capa base pueden haberse implementado en otras capas.En segundo lugar, ¿el grosor histológico de la capa mucosa refleja la regeneración tisular?La evaluación histológica del espesor de la mucosa vaginal no necesariamente considera la capa basal, que incluye el tejido regenerado en contacto con el tejido conectivo subyacente.
Entendemos que el escaso número de participantes y la falta de un tamaño muestral formal a priori son las limitaciones de nuestra investigación;sin embargo, ambas son características estándar del estudio piloto.Es por esta razón que evitamos extender nuestros hallazgos a reclamos de validez o invalidez clínica.Sin embargo, una de las principales ventajas de nuestro trabajo es que nos permite generar datos para varios resultados, lo que nos ayudará a calcular el tamaño de muestra formal para futuras investigaciones deterministas.Además, el piloto nos permite probar nuestra estrategia de contratación, la tasa de abandono, la viabilidad de la recopilación de muestras y el análisis de resultados, lo que proporcionará información para cualquier otro trabajo relacionado.Finalmente, la serie de resultados que evaluamos, incluidos los resultados clínicos objetivos, los biomarcadores y los resultados informados por los pacientes evaluados mediante medidas validadas, son las principales fortalezas de nuestra investigación.
Desirial® es el primer ácido hialurónico reticulado administrado mediante inyección en la mucosa vaginal.Para administrar el producto a través de esta ruta, el producto debe tener suficiente fluidez para que pueda inyectarse fácilmente en el tejido conjuntivo denso especializado mientras mantiene su higroscopicidad.Esto se logra optimizando el tamaño de las moléculas del gel y el nivel de reticulación del gel para asegurar una alta concentración de gel mientras se mantiene una baja viscosidad y elasticidad.
Varios estudios han evaluado los efectos beneficiosos de la AH, la mayoría de los cuales son ECA de no inferioridad, que comparan la AH con otras formas de tratamiento (principalmente hormonas) [22,23,24,25].La HA en estos estudios se administró localmente.El HA es una molécula endógena caracterizada por su importantísima capacidad para fijar y transportar agua.Con la edad, la cantidad de ácido hialurónico endógeno en la mucosa vaginal disminuye drásticamente, y también disminuye su grosor y vascularización, lo que reduce la exudación y la lubricación del plasma.En este estudio, hemos demostrado que la inyección de Desirial® está asociada con una mejora significativa en todos los síntomas relacionados con VVA.Estos hallazgos son consistentes con un estudio previo realizado por Berni et al.Como parte de la aprobación regulatoria de Desirial® (información complementaria no divulgada) (Archivo adicional 1).Aunque solo es especulativo, es razonable que esta mejoría sea secundaria a la posibilidad de restaurar la transferencia de plasma a la superficie epitelial vaginal.
También se ha demostrado que el gel de HA reticulado aumenta la síntesis de colágeno tipo I y elastina, lo que aumenta el grosor de los tejidos circundantes [31, 32].En nuestro estudio, no probamos que la fluorescencia del procolágeno I y III sea significativamente diferente después del tratamiento.Sin embargo, la expresión de los genes COL1A1 y COL3A1 aumentó de forma estadísticamente significativa.Por lo tanto, Desirial® puede tener un efecto estimulante sobre la formación de colágeno en la vagina, pero se necesitan estudios más amplios con un seguimiento más prolongado para confirmar o refutar esta posibilidad.
Este estudio proporciona datos de referencia y tamaños de efectos potenciales para varios resultados, lo que ayudará a futuros cálculos de tamaño de muestra.Además, el estudio demostró la factibilidad de recolectar diferentes resultados.Sin embargo, también destaca varias cuestiones que deben considerarse cuidadosamente al planificar futuras investigaciones en esta área.Aunque Desirial® parece mejorar significativamente los síntomas de VVA y la función sexual, su mecanismo de acción no está claro.Como puede verse a partir de la expresión significativa de CoL1A1 y CoL3A1, parece haber evidencia preliminar de que estimula la formación de colágeno.Sin embargo, procolágeno 1, procolágeno 3 y Ki67 no lograron efectos similares.Por lo tanto, se deben explorar marcadores histológicos y biológicos adicionales en futuras investigaciones.
La inyección intravaginal multipunto de Desirial® (un HA reticulado) se asoció significativamente con la expresión de CoL1A1 y CoL3A1, lo que indica que estimula la formación de colágeno, reduce significativamente los síntomas de AVV y utiliza tratamientos alternativos.Además, según las puntuaciones de PGI-I y FSFI, la satisfacción del paciente y la función sexual mejoraron significativamente.Sin embargo, el grosor total de la mucosa vaginal no cambió significativamente.
El conjunto de datos utilizado y/o analizado durante el presente estudio se puede obtener del autor correspondiente previa solicitud razonable.
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Hora de publicación: 26-oct-2021